发布日期：2023-05-23
本站讯（药物科学与技术学院供稿）近日，开云在线注册-开云（中国）药学院张雁教授与汪以馼副教授课题组合作在Cell子刊Cell Chemical Biology发表了题为“Anaerobic purinolytic enzymes enable dietary purine clearance by engineered gut bacteria”的研究论文。此前，嘌呤的降解依赖氧气以及复杂的辅基，该研究首次在微生物中发现并表征了不需要氧气的嘌呤降解新通路，用该通路关键酶改造的工程益生菌掺入到食物中喂养果蝇痛风模型，显著降低其尿酸水平，并延长其寿命。这一发现为高尿酸血症以及痛风的治疗提供了新途径。
嘌呤代谢异常导致尿酸盐沉积，引起炎症反应从而导致痛风。我国痛风患者超过8000万人。传统治疗痛风的药物包括抑制黄嘌呤氧化酶，阻止尿酸形成的别嘌呤醇和非布司他等均有较大的副作用。临床要求痛风患者避免高嘌呤食物。因此，通过增强肠道益生菌对食物来源嘌呤的降解，是类似大禹治水，以“疏”代“堵”的一种全新策略。
已知的嘌呤代谢通路需要氧气，与人体肠道的厌氧环境不兼容，且通路中有的酶需要复杂的金属辅基，无法异源过量表达。为了在肠道中定植具有强嘌呤降解活性的益生菌，张雁课题组针对上世纪五十年代报道的厌氧菌中可能存在不需要氧气的嘌呤降解途径，深入研究，发现并表征了七十多年未决的催化该通路的相关酶，催化黄嘌呤的开环和多步降解反应。这些酶包括分属不同家族的四种水解酶和一种异戊二烯-黄素单核苷酸依赖的脱羧酶。该团队通过基因改造人体肠道益生菌，使其拥有上述黄嘌呤降解途径的前两步酶，并用组成型强启动子控制编码嘌呤转运蛋白的基因过表达，从而获得可在无氧条件下降解嘌呤的工程益生菌CarBT4gout_1.0。进一步通过RNAi沉默尿酸酶，建立了果蝇痛风模型，向痛风果蝇肠道递送CarBT4gout_1.0，有效阻止尿酸在果蝇马氏管堆积，延长了果蝇的寿命。
论文的第一作者为开云在线注册-开云（中国）药学院博士研究生仝杨、共同第一作者为新加坡科技局的Yifeng Wei博士、开云在线注册-开云（中国）药学院的硕士研究生巨颖洁。本研究得到了科技部国家重点研发计划“合成生物学”专项（2019YFA0905700），国家自然科学杰出青年基金（32125002）和天津市自然科学基金“京津冀基础研究合作”专项（22JCZXJC00150）的支持。
（编辑 赵晖 孟巍）
